2010年5月，一名白人女性因呼吸困难和右侧胸痛而就医，胸部CT检查发现有一个3.5厘米的肺部病灶，病灶位于中部肺叶，并侵袭到胸膜。经CT引导的经皮穿刺活检证实为IV期肺腺癌。和中国很多女性肺腺癌患者一样，这名患者也从不吸烟。 肺腺癌一般都有驱动基因突变，可以用靶向药物。患者做了检测，的确发现了EGFR基因的19号外显子缺失突变。 患者开始使用吉非替尼进行靶向治疗，用药剂量是每天250毫克。经过治疗，病灶缩小，达到部分缓解，而且耐受性比较好，没有太大副作用。一般患者使用吉非替尼10个月左右就产生耐药性了，而这个患者比较幸运，一直用了4年。 2014年8月，患者胸部CT检查发现病情恶化，肺部病灶增大。于是在吉非替尼的基础上，加入了化疗药物培美曲塞进行联合治疗。效果如何呢？患者的病情虽然没有继续恶化，但也没得到缓解，只是保持了稳定。联合治疗进行了6个月。 2015年5月，患者因为胸壁浸润导致了相关症状，进行了胸部的姑息性放射治疗。 2015年12月，患者病情再次恶化，肺部对侧开始有新的结节，为此进行了穿刺活检，分子诊断结果表明出现了EGFR基因的T790M突变。此时第三代靶向药物奥希替尼正值临床试验阶段，患者参加了临床试验，每天使用80毫克的奥希替尼。2个月后，胸部CT显示病灶显著缩小，达到了部分缓解。接下来的两年时间里，患者一直使用奥希替尼单药进行治疗。 2018年8月，患者复查胸部CT，发现中叶病灶变大，于是再次进行了活检，基因测序发现EGFR基因19外显子缺失突变和T790M突变仍然存在，同时还发现有MET基因低水平的扩增。 图1.不同治疗时期的分子检测结果 通过原位免疫杂交技术，证实了患者MET基因扩增，MET/CEP7的数值为6.9，MET基因的扩增是导致奥希替尼耐药的主要原因。而当时有针对性的主要药物是克唑替尼，该药的靶点包括ALK、ROS1和MET等。 2018年11月，患者开始使用奥希替尼和克唑替尼的组合给药。奥希替尼以80毫克/40毫克的剂量开始隔日服用，也就是第一天吃80毫克，第二天就吃40毫克；克唑替尼是每天两次，每次200毫克。 给药4周以后，CT检查发现左肺结节完全消失，但患者出现了2级疲劳，2级呕吐和食欲下降。为此克唑替尼的剂量改为每两天一次，每次200毫克。减少了克唑替尼的剂量之后，药物副作用开始有所改善，而且没有影响治疗效果。 2020年3月，也就是16个月后，患者出现了呼吸困难、咳嗽和胸痛，CT扫描显示双侧胸廓进展。再次进行穿刺活检，发现除了先前就有的EGFR基因突变和MET基因扩增，没有出现新的基因突变，于是开始增加药物剂量，奥希替尼每天80毫克，克唑替尼每天两次，每次200毫克。剂量增加后，症状迅速缓解，两个月后的CT扫描显示双肺的病灶显著缩小，达到了部分缓解。 图2.奥希替尼联合克唑替尼治疗时病灶的变化情况 至此，患者已经接受了19个月的联合治疗，如果全剂量给药，患者会出现2级贫血、2级疲劳和2级的下肢浮肿等不良反应，但还能耐受。 MET基因扩增是第一代、第三代EGFR靶向药的主要耐药原因，约占获得性耐药的5-20%。目前有多项临床试验正在验证EGFR和MET靶向药物组合疗效，如奥希替尼与沃利替尼的联合，在第一代和第二代EGFR靶向药物耐药患者中可以获得52%的治疗应答率，在第三代靶向药物耐药的患者中实现了28%的治疗应答率。 对于奥希替尼耐药且出现MET基因扩增的患者，临床试验正在开展，可以组合使用奥希替尼和沃利替尼这两种靶向药物。实际治疗过程，很多患者朋友也会使用MET靶向药来联合奥希替尼治疗。 最后我们一起看看这个案例给我们的启示。 1. 患者在每一次病情恶化时，都进行活检并基因检测，明确耐药机制再去用药。这一点很多时候会被大家忽视，比如不想受穿刺的痛苦，根据感觉推断着来用药。如果没有明确耐药原因，盲试是很耽误治疗时机的。 2. 第一代靶向药物耐药之后，从联合培美曲塞的化疗里争取了时间，患者2014年8月第一代靶向药物吉非替尼耐药后，开始联合使用培美曲塞进行放疗，直到2015年12月再次活检才开始使用奥希替尼。这样为第二种靶向治疗争取了时间——靶向治疗一般都会出现耐药，只是时间早晚的问题，如果能通过联合化疗稳定病情，那么就有更多的靶向疗法可以可以在将来使用。总之，不要将好用的牌(比如靶向治疗)短时间内就打完了，要省着点用。 3. 奥希替尼和克唑替尼联合使用时，先从低剂量给药，观察治疗效果，在病情稳定的情况下坚持低剂量用药16个月，以至于后期病情恶化时，加大给药剂量患者仍能获益。 这个真实的治疗经历，值得大家在实际治疗时参考，选择一个最合适的治疗方案。 对于晚期肺癌，如果可以坚持10年，一定会有更好的药物和措施出现，如果能再继续坚持更长的时间，什么样的可能都会发生。 坚持，等待，癌度陪您一起等候希望的曙光！！ 参考文献 Miriam Blasi, et al.,Combination of Crizotinib and Osimertinib in T790M+ EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Emerging MET Amplification Post-Osimertinib Progression in a 10-Year Survivor: A Case Report，Case Rep Oncol 2021;14:477–482EGFR靶向治疗，为她赢得八年时间
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